Hola, soy Cristina Saura, oncólogo, médico y jefe de la unidad de cáncer de mama del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del grupo de investigación en cáncer de mama en Bio. En esta clase vamos a hablar del tratamiento estándar en enfermedad gerdospositiva, avanza.

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Y les animo a que vean esta clase junto con la siguiente que habla de futuros tratamientos, porque realmente en estos últimos años hemos sufrido cambios muy emocionantes para el tratamiento de estas mujeres y que claramente va a cambiar su pronóstico. Empezaremos por definir el receptor G dos. Como saben, G dos es un receptor transmembrana que se encuentra en la célula y que se activa mediante hetero Dimer.

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Acción, vender.

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Vamos a poder.

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Targetear el receptor de G dos utilizando diferentes fármacos como pueden ver en esta diapositiva y cómo repasaremos a lo largo de esta presentación y la de futuros tratamientos. La primera línea de tratamiento estándar a día de hoy en el año 2022 se basa en el estudio Cleopatra, que es un estudio que fue publicado en New England en el año 2015. En este estudio se incluyeron más de 800 mujeres con cáncer de mama, cerdos positivo todas ellas.

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Que estaban diagnosticadas de un cáncer de mama metastásico. Las pacientes eran randomizadas al recibir el estándar en ese momento, que era un taxano. En este caso 12 taxi fue el utilizado contraste Zumap.

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O.

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El doble bloqueo, añadiendo pertuzuma al tratamiento, las pacientes se randomizaron 1 a 1 a cada 1 de estos dos esquemas, y el ente primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión evaluada por evaluador independiente.

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Como endpoint secundarios, la supervivencia libre de progresión evaluada por investigador, la tasa de respuesta y la seguridad.

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En cuanto a los factores de estratificación que se utilizaron en el estudio, fue la región geográfica y el haber recibido o no tratamiento en el contexto de enfermedad precoz adyuvante o Neo activante. Los las dosis de tratamiento que se utilizaron en el estudio fueron las dosis estándar.

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Pueden ver en esta diapositiva las características de las pacientes incluidas en el estudio. Destacar que eran pacientes como en estado general, más del 60% con nekoc de cero, más del 30% con Nekov de 1.

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Como podríamos esperar, en una población de pacientes cerdos positivas, más del 70% y casi el 80% presentan enfermedad visceral. Y en cuanto a la distribución en cuanto a los receptores hormonales positivos o negativos, más o menos la mitad de las pacientes eran receptores hormonal positivo y la otra mitad receptor hormonal negativo. En cuanto a la distribución del estatus de G dos, pues la mayoría de las pacientes eran inmunistoquímica 3 cruces.

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Y otras eran ger dos positivo, dos cruces por inmunitoquímica confirmado por ish of fish. En cuanto al tratamiento que habían recibido en el contexto de enfermedad precoz, pueden ver aquí de forma interesante que solo el 10% de las pacientes habían recibido trasforma previo. Y esto es importante porque a día de hoy, pues lo que esperamos en pacientes que tratamos en primera línea no serían estos pacientes, sino que a día de hoy, en contexto de enfermedad precoz, tratamos a las pacientes no solo contrastuzuma, sino con el doble bloqueo ya de pertuzuma.

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Pero eso es para otra clase.

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Los resultados el endpoint primario del estudio es la supervivencia libre de progresión, como pueden ver aquí un estudio claramente positivo, con un aumento en la mediana de supervivencia libre de progresión que pasaba de 12.4 meses en el plazo estándar a 18.5 meses cuando se añadía pertuzumav a 12 taxel y trastuzuma con una fase ratio de 0.62 estadísticamente significativa.

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En cuanto a la tasa de respuestas, pueden ver aquí que la tasa de respuestas objetivas con el triplete fue del 80%. Y en cuanto a la supervivencia global, les presento varias actualizaciones que se han hecho del estudio de menos a más seguimiento, pero ya podemos ver que todas ellas la supervivencia global fue positiva y estadísticamente significativa. Aquí la primera publicación, la segunda y la última actualización, que se ha publicado en el año 2020.

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En cuanto a toxicidad, lo que podemos esperar de este régimen de tratamiento, la toxicidad más frecuente es la diarrea, pues que nos lleva a veces a utilizar tratamientos de soporte para que las pacientes puedan tener buena calidad de vida. Con este esquema de tratamiento, la alopecia asociada al uso de 12 taxel y toxicidad hematológica en forma de neutropenia, Así mismo náuseas o vómitos que se asocian con el uso de Taceta, Axel también, y otras toxicidades que pueden ver reflejadas en esta tabla.

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¿Pero siempre tenemos que utilizar 12 textil como régimen de Taxano en primera línea de tratamiento? Pues no, y vamos a ver la evidencia que tenemos. Para ello tenemos este estudio que se publicó en el año 2019, que evaluaba los otros taxanos que tenemos disponibles en el mercado, ya sea paclitaxel o abraxane. En este contexto de pacientes cerdos positivas en primera línea se incluyeron en este estudio más de 1400 mujeres y las pacientes eran tratadas con el doble bloqueo, que ya era el estándar en ese momento. ¿Y un taxano?

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Lección del investigador.

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El Primary Endpoint del estudio fue la seguridad y la tolerabilidad de cada 1 de estos esquemas, y los datos de eficacia, como la tasa de respuesta o la supervivencia libre de progresión, se recogieron como endpoints secundarios del estudio. Aquí les presento lento y primario del estudio, como decíamos antes, la tasa de respuestas.

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Y pueden ver.

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Con 12 taxel es la misma tasa de respuestas que veíamos en el estudio.

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Pero también con paclitaxel y con abraxani, por lo tanto, pues podríamos en la práctica clínica utilizar cada 1 de estos taxanos a nuestra conveniencia, pues teniendo en cuenta a veces las comorbilidades de las pacientes, el esquema que sea más conveniente para ellas o hasta la aparición de reacciones alérgicas que nos podría llevar a cambiar de esquema sabiendo que la eficacia va a ser la misma.

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Muy similar, aquí también les presento la gráfica con datos de supervivencia libre de progresión para los 3 taxanos y pueden ver que realmente son muy similares, con algunas diferencias, pues que como en el endpoint primario del estudio del estudio, aquí ven únicamente las medianas.

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En cuanto a las toxicidades, están resumidas en esta diapositiva y pueden ver que el docetaxel presenta claramente una tasa superior de neutropenia y de neutropenia febril, y por lo tanto, pues muchas veces la práctica clínica intentamos evitar este fármaco y tendemos a utilizar más alguno de los otros taxanos.

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Pero siempre tenemos que utilizar un taxano o podemos pensar en otro esquema de quimioterapia. Pues bien, tenemos datos también para el uso del avenorbina como agente de quimioterapia acompañando a pertufumapiterestumape, la primera línea de tratamiento de pacientes con cáncer de mama cerdo expositivo. La evidencia para el uso de este fármaco, sobre todo, viene del estudio velvet. Es un estudio que se publicó en el año 2016 y que tenía también como objetivo primario la tasa de respuestas y como objetivos secundarios otros que incluían la supervivencia libre de pro.

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En este estudio había dos cohortes con la administración Junta o por separado del Trastozumaphi Hipertufumap y les presento aquí. Los datos de supervivencia libre de progresión pueden ver una mediana de 14 meses, similar a la que se presentaba en el estudio Cleopatra. O quizá un poquito inferior, la supervivencia global y la tasa de respuestas, que superaba también el 70%.

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Así pues, para pacientes en las que el taxano pudiera no ser un tratamiento a realizar en primera línea, podríamos valorar el uso de vino del vina, que como ven en esta diapositiva que refleja las principales toxicidades de este fármaco, pues es un fármaco con un perfil más amable para ser utilizado quizá en pacientes frágiles o en pacientes con poca carga de enfermedad.

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¿Pero la siguiente pregunta, siempre deberíamos utilizar quimioterapia en las pacientes en primera línea o realmente habría algún perfil de pacientes en las que podríamos evitarlo? Bien, hay un estudio interesante que se publicó en el año 2018. Es el estudio Pertain, en el que pacientes con cáncer de mamager dos positivo y receptor hormonal positivo, con un tumor localmente avanzado o metastásico que no hubieran recibido antes tratamiento para su enfermedad.

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Se incluían y antes de rendimizarse, el médico decidía si iba a hacer quimioterapia combinada con el doble bloqueo o iba a hacer tratamiento directamente endocrino combinado con el doble bloqueo y las pacientes se randomizaban a pues el doble bloqueo o trasduzma. Los factores de estratificación era, por supuesto, el haber recibido a elección del médico tratante, quimioterapia ono y el tiempo desde el tratamiento de enfermedad metastásica, si es que lo habían recibido.

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Aquí podemos ver los datos de las pacientes incluidas en el estudio que recibieron quimioterapia y vemos que la mediana de tiempo la progresión es muy similar al estudio Cleopatra 18 meses cuando recibían el triplete. Y aquí, de manera muy interesante, podemos ver las pacientes que recibieron el doble bloqueo sin quimioterapia y vemos que la mediana de supervivencia libre de progresión es de 21 meses.

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Por lo tanto, aunque probablemente el hecho de que el médico pudiera elegir a qué pacientes tratar con quimioterapia o sin ella, y que pueda haber un sesgo de selección de pacientes claramente con mejor pronóstico o menos enfermedad visceral o menos carga de enfermedad en los pacientes que no recibían quimioterapia, de entrada es cierto que este estudio nos da evidencia para considerar en algunas pacientes seleccionadas, pues por su fragilidad, por la edad, por comorbilidades o por poca carga de enfermedad, nos abre la opción de considerar un esquema con doble bloqueo Antifer dos sin quimioterapia.

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También tenemos datos ya del uso tercepting subcutáneo en este contexto de pacientes con cáncer de mama metastásico, que es una opción que en todos los estudios que evalúan calidad de vida, pues parece mejor para las pacientes y en este estudio se incluyeron más de 400 pacientes y ya tenemos datos reportados el año pasado de supervivencia libre de progresión y supervivencia global, casi idénticas a lo que esperaríamos del tratamiento contrastozumap endovenoso.

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¿Qué hacemos en segunda línea? Es decir, las pacientes que ya progresan a un tratamiento con doble bloqueo en primera línea, la mayor parte de ellas tratadas con quimioterapia. Pues bien, les diría que hasta ESMO del año 2021, en el que se presentan los resultados del estudio Destiny 3, que cubriremos en la presentación de futuros tratamientos antiger dos, porque.

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En España todavía no es un fármaco que esté financiado. Estaba muy clara la segunda línea, Utilizábamos TDM 1 en base a los resultados del estudio Emilia y vamos a revisarlos. En este estudio se incluyeron casi 1000 mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. ¿Cerdos positivo que hubieran progresado a un taxano y a un trastuzuma pertuzumav, como ven aquí?

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No era necesario por el momento en el que se reclutó el estudio y que se habían tenido enfermedad metastásica, pues progresaran al menos 6 meses después de haber finalizado el tratamiento para enfermedad precoz, las pacientes se randomizaban en este estudio 1 a 1 a recibir TDM 1 a la dosis estándar 3.6 miligramos kilo cada 3 semanas o en este caso el tratamiento con la patineta capacitabina, que era un régimen aprobado en ese.

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Minuto. Los factores de estratificación los pueden ver en la diapositiva la región donde se reclutaron las pacientes, el número de tratamientos previos para enfermedad metastásica y la presencia o no de enfermedad visceral. El lento en primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión por evaluador independiente, supervencia global y seguridad. Y empezamos con las características del espacio.

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Tienen recogidas en esta diapositiva las características y, como veíamos también en los estudios de primera línea, casi el 70% de las pacientes con enfermedad herdospositiva metastásica con enfermedad visceral, la distribución de los receptores hormonales más o menos el 50% positivos o negativos. Y aquí pueden ver, pues, los regímenes previos de tratamiento que habían recibido las pacientes para enfermedad avanzada.

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Y en cuanto al tratamiento previo con trasduzuma, pues pueden ver aquí que más del 80% ya lo habían recibido en el contexto de enfermedad metastásica y solo para enfermedad precoz lo habían recibido el 16%. ¿Aquí siempre tengan presente, pues en qué momento se reclutó a las pacientes de este estudio que fue publicado en el año 2012?

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Aquí el endpoint primario del estudio, la supervivencia libre de progresión, un estudio positivo con un claro aumento de la mediana de supervivencia libre de progresión que pasaba de 6.4, meses con la patineta capacitavina a 9.6, meses con TDM 1,1, casa ratio de 0.65 y estadísticamente significativos.

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Si miramos la supervivencia global, también les he puesto en la diapositiva para que tengan la referencia de las dos comunicaciones que se ha hecho de la supervivencia global, con diferencias estadísticamente significativas también, y en beneficio de las pacientes que recibían TDM 1. En este contexto de segunda línea de tratamiento, la toxicidad la tienen reflejada en esta Diapositiva para los dos brazos de tratamiento. Pero si nos fijamos en las pacientes tratadas con TDM 1, podemos ver que la toxicidad grado 3 cuatro.

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Más frecuente.

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Es la trombocitopenia.

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¿Y qué pasaba con las pacientes que no habían recibido TDM 1 en segunda línea? Pues bien, la evidencia del Estudio Teresa también demostró que el uso de TDM 1 para pacientes que no lo recibían en segunda línea, pues era la mejor opción. En este estudio se incluyeron 600 pacientes que habían recibido al menos 2 regímenes de tratamiento para enfermedad, cerdos positiva y que en este caso hubieran recibido tratamiento contra stozuma, plapatinip y un taxano.

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Las pacientes se randomizaron dos a 1 al recibir tdm 1 a la dosis estándar que hemos hablado antes versus el tratamiento de elección del médico. Aquí tienen en la tabla de la derecha los tratamientos que eligieron los médicos y como pueden ver, pues son variados, pero la mayoría de ellos se trata de combinaciones de un agente de quimioterapia contrasto, zumap o con la patinit y en algunos casos pues tratamientos sin terapia antigerdosa asociada.

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Los factores de estratificación también los tienen en la diapositiva el lugar donde se reclutaron las pacientes, el número de tratamientos previos para enfermedad.

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O la presencia o no de enfermedad visceral. También el lento en primario del estudio, que fue positivo, un aumento de la mediana de supervivencia libre de progresión de 3.3 meses a 6.2, meses con una fase ratio de 0.5 y una p estadísticamente significativa y un beneficio claro para las pacientes que se trataban con TDM 1. En este contexto también más avanzado y en cuanto a supervivencia global, también aquí los resultados en diferentes publicaciones con mayor seguimiento.

00:15:36

Así pues, las guías para cáncer de mama para tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico hasta de.

00:15:46

De 2021 se mantuvieron cómo se habían publicado en el año 2018. Aquí podemos ver, pues como hemos comentado en la presentación, que para pacientes en primera línea lo que se recomienda es hacer tratamiento con quimioterapia y el doble bloqueo de trastosmap hipertuzumap y considerar solo algunas excepciones para no exponer a las pacientes a quimioterapia.

00:16:09

En segundo en segunda línea se consideraría el tratamiento con TDM 1, como.

00:16:16

Como podemos ver en la diapositiva y como hemos visto por la evidencia del estudio Emilio, básicamente y en líneas sucesivas, pues se recomienda que las pacientes o se recomendaba que las pacientes recibieran TDM 1 o que siguieran tratamiento con trastozumap o algún otro fármaco antíger dos combinado con quimioterapia, y esto hasta el final de la enfermedad en líneas sucesivas.

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Y con esto concluimos esta primera clase diciendo, pues, que el tratamiento de las pacientes con cáncer de mamagerdo es positivo en primera y en segunda línea, salvo contadas excepciones. Como hemos comentado a lo largo de la clase, estaba muy bien establecido hasta el año 2022 y en primera línea utilizábamos, y aquí sí seguimos utilizando un taxano con trasducab, y hemos visto las excepciones para esto, para considerar regímenes complementarios de quimioterapia o regímenes quimioterapia.

00:17:12

Apia, en segunda línea tdm 1 y en tercera línea, pues tdm 1. Si no lo habían recibido antes las pacientes o mantener la terapia antiger dos combinada con quimioterapia en pacientes seleccionadas podríamos considerar opciones de quimioterapia alternativa o de tratamiento hormonal, y en caso de recidivas, deberíamos considerar el el tratamiento recibido en la enfermedad precoz y el tiempo transcurrido desde su finalización.

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John, a día de hoy, pues consideramos que pacientes que recaen más allá de 12 meses de haber finalizado el tratamiento para enfermedad precoz, deberían ser expuestas de nuevo a trasluzmapi pertuzumap en primera línea de tratamiento entre 6 y 12 meses, pues según las características de las pacientes, pero pensando en un potencial beneficio habitualmente también en este plazo de tiempo preferimos intentar un régimen de nuevo con doble bloqueo, aunque para algunas pacientes podemos considerar ya pasar a una segunda línea.

00:18:08

Y con esto, pues agradecer de nuevo el trabajo a mi equipo con el que trabajo en Valle Hebrón a todas las pacientes y a sus familias que participan en estudios clínicos y que con ello nos permiten ir generando la evidencia necesaria para ofrecerles a las pacientes de futuro el mejor tratamiento. Y a ustedes por su atención durante esta clase. Gracias.

Archivo de audio

CM0402_Futuros tratamientos en enfermedad HER2+ avanzada.mp3

Transcripción

00:00:09

Hola, soy Cristina Saura, jefe de la unidad de mama del servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del grupo de investigación de cáncer de mama de Bio. En esta clase vamos a hablar de futuros tratamientos de enfermedad, cerdos positiva.

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Y es una clase muy interesante porque los últimos dos o 3 años hemos tenido muchísimos resultados de estudio en fase 3 que claramente están cambiando la práctica clínica para el tratamiento de estas pacientes. Les animo a que vean esta charla después del anterior, en la que hemos hablado de los tratamientos estándar para que puedan entender cómo va a cambiar el tratamiento de nuestros pacientes en la clínica.

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Aquí les presento la actualización de las guías de ESMO que se publicaron a finales del año 2021, recogiendo ya la evidencia del estudio Destiny 03, que es muy importante porque claramente va a cambiar nuestra práctica en segunda línea. Y en estas guías pues que se publicaron al mismo tiempo, ya se recoge esta evidencia. Vamos a fijarnos cómo ha quedado lo que habíamos aprendido en la clase anterior.

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En las guías actualizadas recientemente, pues la primera línea de tratamiento queda muy similar a como estaba, se separan, pues los tratamientos por enfermedad receptor, hormonal positivo o negativo, y se mantiene el régimen del estudio Cleopatra utilizando un taxano con pertuzab para pacientes en primera línea, y se contemplan opciones sin quimioterapia para pacientes frágiles en algunas condiciones específicas, como hemos visto en la clase anterior.

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Si miramos la segunda línea de tratamiento, aquí empiezan los cambios. En primer lugar, aunque sea un tema que no vamos a cubrir específicamente en esta presentación, las pacientes con cáncer de Mamager positivo, 1 de los lugares de enfermedad más importantes o donde muchas veces se escapaba la enfermedad y acababa comprometiendo su supervivencia, es la enfermedad cerebral. Pues bien, a día de hoy ya tenemos evidencia de diferentes estudios que la enfermedad.

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Podría y debería tratarse de manera agresiva en casos de ser local y por esto podemos entender diferentes definiciones, pero como vemos aquí en las guías para pacientes que tienen hasta 10 metástasis cerebrales con factores pronósticos favorables, deberíamos considerar la cirugía o radioterapia dirigida para este tipo de lesiones y para pacientes con más de 10 lesiones cerebrales, en ese caso radioterapia.

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Y además, cuando hablamos ya de tratamiento sistémico, aquí empezamos a ver dos regímenes nuevos que no habíamos hablado en la anterior presentación, porque acabamos de tener resultados en los últimos 2 años. Vemos que para esta situación en pacientes con enfermedad cerebral activa, el régimen preferido de tratamiento sería tucatiniv capacitamina.

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App o Trastoz Mabderustekan según las guías de eso, para pacientes que no tuvieran enfermedad cerebral o que esta enfermedad estuviera estable, se invierte el orden de preferencia estando en primer lugar tras tufmander uxtekan y si no tuvieran enfermedad cerebral, pues se mantiene TDM 1 en esta situación.

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Con esta información vamos a ver los fármacos a los que nos estamos refiriendo y la evidencia que soporta estas decisiones. Vamos a empezar por préstamos peruxtecan TDXD. En este caso vamos a hablar del segundo inmunoconjugado que está aprobado o que se va a aprobar en cáncer de mama. El primero ya lo habíamos visto TDM 1 y en este caso lo que se hace es utilizar tras tuzumap igual que hacíamos con TDM 1, unido a una quimioterapia, en este caso un inhibidor de topo isomerasa 1.

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Característica importante de esta molécula es que hasta 7 u 8 moléculas de esta quimioterapia se unen a cada anticuerpo, esto para TDM 1 este de alrededor de 3,5 moléculas y por lo tanto este fármaco. Una de sus características principales es esta dracto antiguo de ratio que es muy elevada. Además de eso, pues es un fármaco muy activo también porque.

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La quimioterapia se libera una vez está dentro de la célula herdospositiva y podría actuar también en células de.

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Por un efecto que se llama by staunder en células que no expresarán C dos, y esto seguro que lo ven en alguna de las otras presentaciones porque se acaba de presentar un estudio fase 3, cubriendo esta población de ger to low.

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La primera evidencia que tuvimos contra studmap de luxtekan para pacientes con cáncer de mamageo dos positiva fue del estudio Destiny Brest 01. Era un estudio fase dos que se publicó en New England en el año 2000.

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En este estudio se incluyeron pacientes con cáncer de mamager dos positivo metastásico que hubieran recibido todas ellas CDM 1, que tuvieran buen estado general y que si tenían metástasis cerebrales, estas debían estar tratadas. Las pacientes que tenían enfermedad pulmonar se excluyeron y en este estudio, pues había una parte 1 en la que se evaluaban diferentes dosis del fármaco y una parte dos en las que se reclutaron más pacientes ya una vez que se hubo definido la dosis.

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Para el desarrollo posterior del fármaco en 5.4 miligramos.

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Kilo. Los datos a los que nos vamos a referir de eficacia y de toxicidad van a ser de las 184 mujeres tratadas con la dosis de 5.4 miligramos a lo largo de todo el estudio, es decir, estas 130, pero también estas 22 y 28 pacientes tratadas en la parte 1 del estudio. El endpoint primario del estudio es tasa de respuestas evaluada por investigador independiente y medida por resist 1.1 y como endpoint secundarios del estudio. Entre otros, se recoge la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global.

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Las características de las pacientes incluidas en este estudio importantes para poner en valor estos primeros resultados, como ven aquí más o menos la mitad de la población, como hemos visto en otros estudios receptor anual positivo y la otra mitad receptor hormonal negativo y primera característica importante, la mediana de líneas de tratamiento previo que las pacientes habían recibido en el contexto de enfermedad metastásica, 6 entre 2 y 27.

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Pueden ver aquí que, aunque TDM 1 era el único fármaco requerido, también el cien por cien de las pacientes habían recibido trastozumap y por el momento en el que se reclutó este estudio, ya más del 65% de las mujeres habían recibido también pertuzuma y otras terapias antiger dos. En cuanto a las pacientes incluidas en el estudio con enfermedad cerebral, decir que representaban el 13% de la población y que más del 90% de las pacientes cerdos positivas en este contexto enfermedad tan avanzada presentaban enfermedad histeral, por lo tanto una población de mal pronóstico.

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Pues bien, en este contexto de pacientes, la tasa de respuestas obtenida con este fármaco fue muy elevada, una tasa de respuestas confirmada de más del 60% en esta población tan pretratada, con una duración de respuesta cercana a los 15 meses y con una mediana de tiempo a la respuesta. Muy cortito ya que la mayor parte de pacientes en la primera evaluación tumoral que se realizaba a las 6 semanas, ya tenían respuesta al tratamiento.

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Aquí les presento la supervivencia libre de profesión y supervivencia global con este fármaco en la última actualización comunicada en San Antonio el año pasado y pueden ver que la mediana de supervivencia libre de progresión es de 19 meses, con una supervivencia global de 29 meses.

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Así, también se ha comunicado un análisis del subgrupo de pacientes incluidas en el estudio con enfermedad cerebral, que fueron 24 pacientes. Pueden ver aquí las características que refleja la población global de pacientes incluidas en el estudio y aquí la mediana de supervivencia libre de progresión para para las pacientes con enfermedad.

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De 18 meses y si lo comparamos con la mediana de supervivencia libre de progresión para toda la población con el mismo katof en el tiempo era de 16 meses para toda la población y por lo tanto, datos muy esperanzadores también para pacientes con enfermedad cerebral. Eso sí, que no estuvieran progresión antes de ser incluida la paciente en.

00:08:35

Estudio.

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En cuanto a los sitios de progresión para estas pacientes, podemos ver que solo dos pacientes progresaron a nivel de sistema nervioso central y aquí tienen la tasa de respuestas de las pacientes incluidas en el estudio. La toxicidad con este fármaco es importante conocerla, prevenirla y tratarla. La toxicidad más frecuente son las náuseas y los vómitos, pero esta es una toxicidad que a día de hoy conocemos muy bien y que por lo tanto, podemos establecer una profilaxis primaria para que las pacientes lo tengan, náuseas, vómito.

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Y la toxicidad potencialmente, aunque no es frecuente, pero potencialmente puede ser más grave con este fármaco, es la neumonitis. Aquí tienen reportados con diferentes cortes de datos, la frecuencia de neumonitis de las pacientes incluidas en el estudio y pueden ver que hasta el 15% de las pacientes incluidas en el estudio presentaron eventos de neumonía.

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5 de ellos eventos grado 5 y por lo tanto, es muy importante conocer que esta toxicidad puede aparecer y por lo tanto, en primer lugar hay que seleccionar pacientes que no tengan una enfermedad pulmonar previa que les pueda predisponer a tener una toxicidad pulmonar. En segundo lugar, explicar a la paciente y conocer como médicos la los síntomas asociados a la neumonitis, la aparición de tos, disnea, de saturación o cualquier sintomatología respiratoria en pacientes que estén siendo tratadas contra tufmanderustecanos.

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Debería llevar a parar el tratamiento y hacer un estudio de esos síntomas y después ser muy conservadores. En cuanto a la continuación del tratamiento y a el tratamiento, que requiere, que principalmente son corticoides. Aquí tienen la parte de de abajo de la diapositiva. ¿Cuáles son las recomendaciones para una neumonitis grado 1? Eso significa que son pacientes que no tienen síntomas y que únicamente encontramos hallazgos en su TAC.

00:10:30

Y eso es importante en los estudios clínicos porque hacemos tacs, reglados para el seguimiento de las pacientes, pero también para cuando este fármaco llegue a la práctica clínica habitual, en el que deberemos seguir manteniendo Tacs no solo para evaluación de El tumor, sino también para evaluar e identificar estas neumonitis grado 1 asintomáticas, pero que pueden llegar a ser potencialmente graves y que requieren parar el tratamiento de las pacientes para resolverlas antes de continuar.

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Para neumonitis grado dos, pues lo mismo se recomienda el uso de cortisona y siempre, pues hablar con los neumólogos y realizar las pruebas específicas para acabar de identificar si los síntomas de la paciente, pues se deben a una neumonitis derivada del fármaco OA otras causas, pues como una infección respiratoria o cualquier otro problema. También importante tener en cuenta el momento de aparición de las neumonitis, que puede ser tardío, como pueden ver en esta en esta curva el momento de aparición se mantiene en el tiempo a lo largo de los primeros 12 meses y por lo tanto.

00:11:30

Aunque las pacientes respondan muy bien al tratamiento, pues debemos seguir viéndolas en la consulta para detectar potenciales apariciones de neumonitis y síntomas derivados de ello, y tenemos que seguir haciendo escáneres aunque estén en respuesta completa o respuesta parcial, porque puede aparecer una neumonitis grado 1 que solo vamos a detectar si hacemos estas pruebas de esta viaje.

00:11:56

Después de los datos del estudio Destiny 01, que era un fase dos, pues en ESMO el año pasado se comunicaron los resultados del primer estudio fase 3, randomizado utilizando trastmap de Uxtekan en pacientes con cáncer de mama metastásico geor dos positivo y estos resultados han sido publicados este año en Newingk.

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En este estudio se incluyeron pacientes con cáncer de mama metastásico. Todas ellas deberían haber recibido previamente trastosmap y un taxan en el contexto de enfermedad metastásica y si tenían metástasis cerebrales. Como en el estudio anterior, deberían haber sido estables y tratadas antes de haber sido incluidas en el estudio. Las pacientes se randomizaron 1 a 1 al recibir trasto de euroxtecan a la dosis estándar OTDM 1, que como hemos dicho, pues era el tratamiento estándar en segunda línea hasta la aparición de los resultados de este estudio.

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El encuentro en primario de este estudio es la supervivencia libre de progresión por evaluador independiente y como endpoint secundarios. Entre otros se encuentra la supervivencia global y la tasa de respuestas. Los factores de estratificación para los pacientes incluidas en este estudio fue el estatus de receptores hormonales, el haber recibido tratamiento previo o no con pertozumak o la presencia de enfermedad visceral. Las características de las pacientes están resumidas en esta diapositiva y pueden ver aquí.

00:13:18

Pues de manera consistente con otros estudios que más o menos el 50% de la población.

00:13:22

El receptor hormonal positivo y la otra mitad negativo.

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Que hay un 24% casi de pacientes incluidas en el estudio que en algún momento no significa que la inclusión tuvieran enfermedad cerebral y que más del 70% de las pacientes incluidas en el estudio tienen enfermedad visceral. En cuanto a las líneas de tratamiento, aunque estamos hablando siempre de este estudio como un estudio de segunda línea, decirles o remarcar que más o menos el 50% de la población recibió OO fue incluida en este estudio en segunda línea, pero el otro 50%, como pueden ver aquí, fueron pacientes incluidas en líneas posteriores de tratamiento.

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En cuanto a los tratamientos previos que habían recibido las pacientes incluidas en este estudio, pues tras tuzumap era un criterio de inclusión, pero más del 60% también había recibido lo que a día de hoy es un estándar, que es el tratamiento con pertuzuma o otros fármacos antiger dos. Aquí el ente primario del estudio, la supervivencia libre de progresión evaluada por investigador independiente y como pueden ver, un estudio claramente positivo con un claro aumento de la supervivencia libre de progresión que contiene 1 es de 6.8 meses.

00:14:32

Y que contras tufmanderuxtecan todavía no ha sido alcanzado.

00:14:36

Con una sarratio muy baja de 028 y con una p altamente significativa, yo nunca había visto un valor de p tan.

00:14:46

Y por lo tanto, pues un claro beneficio de recibir tras tus mapec. En este contexto para las pacientes, la supervivencia global todavía es inmadura para este estudio y todavía no alcanza la significación estadística como se marca en la diapositiva.

00:15:02

Para el momento en el que se ha realizado el primer análisis de supervivencia en cuanto a la tasa de respuesta, otra inpoint secundario del estudio. En este caso, fíjense que casi el 80% de las pacientes tratadas contra estofuma deruxtekan presentaron una respuesta de su enfermedad y, por lo tanto, pues es un tratamiento en el que la mayor parte de las pacientes que lo reciben sabemos que van a responder.

00:15:26

En cuanto a la toxicidad, diría pues, que los datos presentados en el estudio Destiny 03, pues refuerzan el perfil de no solo eficacia, sino también de toxicidad que ya conocíamos del fármaco. Sí.

00:15:41

Persiste una toxicidad hematológica en forma de neutropenia que a veces obliga a la reducción de fármacos la frecuencia de toxicidad gastrointestinal, sobre todo en forma de náuseas y vómitos si no utilizamos profilaxis.

00:15:53

María para este efecto secundario en las pacientes y se mantiene también.

00:16:00

La frecuencia de neumonitis pero decirles que implementando las guías que hemos comentado antes, seleccionando bien a las pacientes y siendo muy estrictos, y parando el fármaco en caso de una neumonitis grado 1 y tratándolo de manera precoz, el porcentaje de neumonitis de cualquier grado se reduce del 15 al 10%. Y fíjense sobre todo aquí muy importante, no hubo muertes tóxicas en el estudio y la mayor parte de las neumonitis fuera 1º, 1 o dos, como pueden ver en esta diapositiva.

00:16:26

Es decir, aquí también que la alopecia es un efecto secundario que se puede presentar con este fármaco.

00:16:32

Hasta el 36% de las pacientes pueden presentar alopecia, pero remarcar que la mayor parte de ellas, el 26%, es una alopecia grado 1 y por lo tanto, pues es algo importante y que las pacientes muchas veces preguntan y debemos saber informarlas.

00:16:48

En San Antonio, el año pasado se presentó el análisis de subgrupo de las pacientes incluidas en el Destiny 03 con metástasis cerebrales. Pueden ver aquí los resultados para las pacientes con metástasis cerebrales clásicamente, pues un subgrupo de pacientes con peor pronóstico.

00:17:03

Con una mediana de supervivencia libre de progresión de 15 meses para las pacientes tratadas con trastorma de uxtecan y una serrateo que sigue siendo claramente estadísticamente significativa en cuanto a la tasa de respuestas, es un poquito más baja para las pacientes tratadas con enfermedad cerebral. Aquí es del 67% comparado con el 80% de la población general.

00:17:26

Pero hasta aquí hemos hablado solo de pacientes que eran incluidas o tratadas con tras tuzomabderuxtecan con enfermedad cerebral estable o previamente tratada. Pues bien, también en el último año hemos visto resultados de 2 estudios muy pequeñitos, es decir, una evidencia muy limitada. Pero ya tenemos evidencia de que tras tu format deruxtecan también funciona para pacientes con enfermedad cerebral en progresión. El primer estudio al que me referiré es el estudio Debra, que en San Antonio el año pasado publicó los resultados de la Corte 3.

00:17:58

En la que las pacientes que tenían progresión de.

00:18:03

Cerebral, eran tratados con transuma de Luxtecan. En este contexto, la tasa de respuestas era del 44% y en smogress de este año 2022 se han presentado también los resultados del estudio Tuxedo. La evidencia se refiere también a un número muy bajito de pacientes, en este caso 9 pacientes. En el estudio anterior eran 9 pacientes y aquí pacientes también con enfermedad cerebral, al diagnóstico no tratada o con enfermedad cerebral tratada y posteriormente en progresión, se trataban con trastozuma.

00:18:34

Pueden ver aquí que el 40% de la población eran pacientes con enfermedad cerebral no tratada y el 60% pacientes con enfermedad cerebral en progresión. Y en este contexto, como les decía, números muy limitados, pero la tasa de respuestas es del 73% y la supervivencia libre de progresión de 14 meses. Por lo tanto, también, aunque una evidencia muy limitada por los datos de los que disponemos a día de hoy. Pero también parece que transflumak de Luxtegan podría funcionar.

00:19:04

En el tratamiento de estas pacientes con enfermedad cerebral en progresión.

00:19:08

Pero para esta población, y siguiendo las recomendaciones de ESMO, el estudio más grande y en el que disponemos de mayor evidencia para tratar a pacientes con enfermedad cerebral, cerdos positiva en progresión es el estudio ger to Klein. En este estudio, las pacientes con enfermedad metastásica gerdospositiva que habían recibido tratamiento previo, todas ellas con Trastozuma Pertuzumap ITDM 1. Por lo tanto, reflejando una población a día de hoy de tercera línea.

00:19:37

Se randomizaban a recibir tras tuzuma con capacita Vina o.

00:19:42

¿El triplete? Añadiendo tucatini. Fíjense que este estudio, pues incluye una población que habitualmente no reflejamos en los estudios clínicos y fue un estudio muy valiente al seleccionar estas pacientes buscando específicamente esta respuesta en la enfermedad cerebral, y que específicamente sabemos que fármacos como tucatinip, siendo un inhibidor de tirosynquinasa que atraviesa muy bien la barrera de Matocifálica, es lo que buscaba.

00:20:09

Pues bien, aquí lo que pueden ver es que se incluyeron pacientes con enfermedades cerebral estable, pero también pacientes con enfermedad no tratada y que no requiriera una intervención inmediata a nivel de sistema nervioso central o pacientes previamente tratadas.

00:20:25

Que estuvieran en progresión y que no requirieran un tratamiento inmediato en ese momento. El endpoint primario de este estudio fue la supervivencia libre de progresión, también evaluada de forma independiente. Aquí, las características basales de las pacientes incluidas en el estudio pueden ver que habían recibido una mediana de 3 líneas previas en el contexto de enfermedad metastásica.

00:20:45

Y con.

00:20:48

Esto los resultados del estudio es un estudio claramente positivo para todos los endpoints que se evaluaron la supervivencia libre de progresión. El endul primario se refería a las 480 primera pacientes reclutadas en el estudio y con una jasa ratio de 0.54. La mediana de supervencia libre de progresión aumentaba de 5.6 meses a 7.8 meses cuando añadíamos tucatinip a capacitadina más trastozuma.

00:21:15

La supervivencia global que se refiere a la población global del estudio también fue positiva, con una jasa ratio de 0.66 estadísticamente significativa, aumentando la supervivencia global de 17.4 a 21.9 meses. Y esta diferencia de supervivencia libre de progresión se mantenía también para pacientes con enfermedad cerebral. Pueden ver aquí casi 300 pacientes en esta situación con una gasa ratio de 0.48, aumentando esta mediana de supervivencia libre de progresión de 5.4.

00:21:47

A 7.6 meses en el estudio her to kline.

00:21:50

En cuanto al perfil de toxicidad de esta de esta combinación, claramente es diferente al que veíamos con Trastozumak deruxtekan y en este caso la toxicidad más frecuente es la diarrea. Sabemos que aquí puede contribuir a la diarrea tanto el uso del tocatinep como el uso de capacitamina. Y pueden ver aquí, pues que hasta el 13 por 100 hasta el 12.4% de las pacientes pueden presentar diarreas grado 3 y por lo tanto, es importante conocer esta potencial toxicidad e intentar prevenirla y explicar bien a las pacientes cómo manejarla.

00:22:27

Se ha reportado también por separado la eficacia por separado en pacientes que tenían enfermedad cerebral activa o enfermedad cerebral estable. Y como pueden ver en esta diapositiva, el beneficio se mantiene para los dos subgrupos de pacientes con hojas ratio para pacientes con enfermedad cerebral activa, que sería la población quizá con peor pronóstico y menos representada en otros estudios clínicos. Y aquí pueden ver que la jasa ratio es de 0.36 y con un beneficio claro para esta población.

00:22:57

Clásicamente de mal pronóstico.

00:23:01

¿Si nos movemos en la tercera línea, qué evidencia o qué estudios han reportado recientemente? Pues sus resultados aquí pueden ver que para las pacientes con enfermedad cerebral se mantiene el mismo algoritmo de tratamiento, siendo agresivos para las pacientes con poca enfermedad cerebral y considerando la resección o la radioterapia dirigida, y para los pacientes que no tendrían una intervención local indicada, se recomienda el uso del triplete contugatinip o tras tuzumab de luxtecan. Y aquí ya vemos, pues.

00:23:31

¿La recomendación que se mantiene?

00:23:32

Respecto a las días anteriores de mantener una quimioterapia con una terapia antiger dos, ya sea trastuzuma o la patineta.

00:23:40

Y se añaden algunos fármacos ya como Marge, tuximap, oneratinip, de de los que vamos a revisar la evidencia ahora. Margetuximap es un anticuerpo que básicamente ha sido diseñado para potenciar el efecto de la inmunidad para potenciar la respuesta en el cuerpo. Aquí pueden ver que lo que se ha modificado es la fracción constante del anticuerpo, intentando aumentar la afinidad para esta región y disminuir la afinidad para la región inhibidora del anticuerpo.

00:24:12

Pues bien, el estudio fase 3, que ha reportado resultados testando el uso de margen próxima para pacientes cerdos positivas.

00:24:21

Fue el estudio Sofía. En este estudio se incluyeron más de 500 pacientes tratadas, todas ellas al menos con dos regímenes de tratamiento para enfermedad herdospositiva Metastásica y hasta 3 líneas de tratamiento previo, y las pacientes se randomizaron al recibir trasduzmap con quimioterapia a elección del médico entre Capacitamina, Heribulina, Gemcitamina, Ovinolvina o Marx.

00:24:44

Combinado con estos mismos esquemas de quimioterapia, el endpoint primario del estudio es la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Las características de las pacientes incluidas en el estudio Sofía las tienen reflejadas en esta diapositiva. Se mantiene más o menos 5060% de pacientes con receptor hormonal positivo. Aquí tienen la distribución de las quimioterapias que el investigador decidió para tratar a las pacientes dentro del estudio Sofía en ambos brazos, bastante similar.

00:25:12

Y también tienen los tratamientos previos que habían recibido las pacientes. Era un requerimiento que todas ellas hubieran recibido tras tuzumapi pertuzuma, pero también más del 90% habían recibido TDM.

00:25:23

En esta diapositiva pueden ver el resultado del ending primario del estudio, la supervivencia libre de progresión en la parte izquierda evaluada por investigador independiente, el empoint primario del estudio y aquí evaluada por investigar.

00:25:36

Dos. Como ven, hubo un aumento de la mediana de supervivencia libre de progresión de 4.9 meses a 5.8 meses en las pacientes tratadas con margituximap con una gesarrate de 0.76 que fue estadísticamente significativa y muy similar cuando era evaluada por investigador. En cuanto a la supervivencia global, pueden ver que todavía no se objetivan diferencias en supervivencia global en los análisis realizados hasta el momento.

00:26:04

Y en cuanto al perfil de toxicidad, decirles que sobre todo el perfil de toxicidad viene derivado del esquema de quimioterapia que se utiliza acompañando a trastozumap OA Margetux imap, y decirles que quizá la única pequeña diferencia son las reacciones infusionales un poquito superiores en las pacientes tratadas con margen kushimav versus trastuzumak.

00:26:26

Y con esto pasaremos a la evidencia de nedakrip. En este caso, negativ es un inhibidor irreversible no selectivo para hacer dos como sería tucatinip, y en este caso es un un inhibidor que también targetea otros receptores de de ger dos, en este caso Ger 1, Ger dos y ger cuatro. El estudio fase 3 que evaluó la eficacia de este fármaco fue el estudio Nala, publicado en el año 2020, y en este estudio se incluyeron pacientes con cáncer de mamager dos positivo que habían recibido al menos 2 líneas de terapia.

00:26:58

Para el contexto de enfermedad metastásica.

00:27:01

Y en cuanto al criterio de inclusión para metástasis cerebrales, se podían incluir pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o estables. Las pacientes más de 600 se randomizaron 1 a 1 a recibir un esquema considerado apropiado. En este contexto, en el momento en el que se reclutó el estudio, como la Batini Capacitadina o Negatiniv capacitavina, las pacientes que recibían negatinit en el ciclo 1 de tratamiento, como pueden ver aquí, recibían profilaxis para la diarrea con loperamida durante.

00:27:31

El ciclo 1 y posteriormente.

00:27:33

A demanda.

00:27:34

El primario del estudio era un doble entoin primario, supervivencia libre de progresión y supervivencia global, y el estudio se consideraría positivo si cualquiera de los dos era positivo.

00:27:46

Las características de las pacientes, pues similares a las que hemos ido viendo en los diferentes estudios, más o menos el 50, 60% de las pacientes con receptor hormonal positivo, localización de enfermedad visceral en más del 80% de las pacientes en cuanto a líneas de tratamiento que habían recibido las pacientes, 70 por 102 líneas previas y el 30% más de 2 líneas.

00:28:08

Y en cuanto a los tratamientos previos que habían recibido antiger dos, el 40% solo había recibido tratamiento contra stuzumap, un 8% trastozumapi pertuzumap y únicamente el 30% habrían recibido lo que sería la primera y la segunda línea estándar con Trastozuma Pertuzumapit DM 1. Pero fíjense que esto también tiene en cuenta, pues, los tratamientos que habían recibido las pacientes en el momento que se reclutaron para el estudio.

00:28:32

Aquí el primer entro en primario del estudio de supervivencia libre de progresión fue.

00:28:37

Estadísticamente significativa, una casa rata de 0.76 con una p estadísticamente significativo y un aumento de la mediana de 6.6 meses a 8.8 meses.

00:28:50

La supervivencia global, que era el segundo copyright endpoint del Studio, no alcanzó las significación estadística, pero a pesar de ello, como había sido diseñado el estudio, siendo la supervivencia libre de progresión positiva, pues el estudio se consideró.

00:29:06

En cuanto a la toxicidad, como habíamos remarcado anteriormente.

00:29:12

La toxicidad más frecuente en este estudio para las pacientes tratadas con negativip capacitadina fue la diarrea. Pueden ver aquí que más del 80% de las pacientes van a tener diarrea a pesar de utilizar loperamida profiláctica en el primer ciclo de tratamiento, y hasta el 24% de las pacientes pueden presentar diarrea grado 3. Por lo tanto, es importante conocer esta toxicidad y saber manejarla bien.

00:29:38

Aún así, las tasas de interrupciones del tratamiento fueron muy similares en el brazo de negativit que en el brazo de pacientes tratadas con la patineta.

00:29:46

También se ha reportado un análisis de los pacientes con afectación a nivel de sistema nervioso central que tienen reportadas en esta diapositiva resultados muy similares a la población general, y lo que sí que se ha visto es que las pacientes que recibían negatiniv, pues había un retraso en el tiempo de intervención para la enfermedad a nivel del sistema nervioso central.

00:30:06

Y el último fármaco que les voy a presentar, sit 985 trastuzuma duocarmicina, que es otro ADC que ha presentado recientemente resultados de un estudio fase 3, testando su eficacia. En este caso, como hemos visto anteriormente, se utiliza también tras tuzumap, como anticuerpo para unir la quimioterapia a la célula y en este caso la el número de moléculas de Quimioterapia Unidas a cada a cada Trastuzuma es de 2.8. En este caso, el agente de quimioterapia ha utilizado es un agente alquilante.

00:30:39

El estudio fase 3, que testó la eficacia de este fármaco es el estudio Tulip, que se reportó en ESMO en 2021, pacientes con enfermedad cerdos positiva, localmente avanzada o metastásica que habían recibido al menos 2 líneas de tratamiento para enfermedad Metastásica OTDM 1 en el contexto de enfermedad metastásica, sobre todo incluyendo aquellas pacientes que progresan muy.

00:31:00

Pido fueron incluidas en el estudio las pacientes que tenían enfermedad cerebral podían incluirse si estaban previamente tratadas y estables. Pues bien, las 4:37 H pacientes incluidas en el estudio se randomizaron dos a 1 a recibir sí 985 a la dosis que previamente se había establecido para el desarrollo del fármaco o el tratamiento de elección del médico. El tratamiento de elección del médico podían ser estos cuatro esquemas que tienen en la diapositiva la capacitabina o trasduzumab combinado con capacitamina, vino divulvina o eribulina.

00:31:32

Las pacientes continuaban el tratamiento. Esta progresión y toxicidad inaceptable y el endpoint primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión. Los factores de estratificación los tienen también recogidos en la diapositiva que fueron la región de reclutamiento de la paciente, el número de tratamientos previos OY el haber recibido o no perturbab previamente.

00:31:52

Las características de las pacientes están recogidas en esta diapositiva. Pueden ver que la mediana de tratamientos previos para enfermedad metastásica fue de cuatro en las pacientes tratadas con el fármaco en investigación y de 5 en el brazo estándar. Y fíjense aquí que el estudio pues ya reclutó posteriormente a otros que hemos venido hablando en esta presentación y por lo tanto las pacientes, pues ya han recibido tratamientos antiger dos, pues más nuevos, como podría ser tucatini o hasta margetupsimap o.

00:32:24

Este can, aunque son una pequeña población representada en el estudio.

00:32:28

Aquí el encuentro en primario del estudio la supervivencia libre de progresión pueden ver que fue estadísticamente positiva, con una jasa ratio de 0.64 y con un aumento de la mediana del tiempo.

00:32:38

Progresión de 4.9 meses para el brazo estándar a 7.0 meses para el brazo de pacientes tratadas con trastozuma a duocarmecina. En cuanto a la supervivencia global, fue negativa. Aunque había diferencias, estas diferencias no eran estadísticamente significativas.

00:32:58

Por último, también repasar el perfil de toxicidad de este fármaco. En este caso, la principal toxicidad o la más frecuente y la que lleva con mayor frecuencia a reducciones o discontinuaciones del fármaco es la toxicidad ocular, como la conjuntivitis, queratitis o el ojo seco. Y por lo tanto, debemos aprender a manejar esta toxicidad y hay estudios en marcha evaluando tratamientos preventivos oculares para el manejo de esta toxicidad, que claramente es la más limitante de dosis para el uso de este fármaco en la práctica clínica.

00:33:28

Y con esto agradecer el trabajo a mi equipo en Valle Hebrón, a todas las pacientes y sus familias que participan en los estudios clínicos y nos ayudan a generar toda esta evidencia para seguir mejorando el tratamiento de las pacientes y la clínica. Y a todos ustedes por su atención durante esta clase. Gracias.